Arginin und eNOS

Ohne Arginin entsteht kein Stickstoffmonoxid, sondern nitrosativer Stress! Über die gefährliche Entkoppelung des Enzyms endotheliale NO-Synthase

1. Stickstoffmonoxid (NO) ist der „Masterregulator des Herz-Kreislauf-Systems“

Der Herz-Kreislauf-Mediator Stickstoffmonoxid, kurz NO, wird automatisch und rund um die Uhr in den menschlichen Blutgefäßen durch das Enzym NO-Synthase gebildet. An diesem Prozess wirkt die semi-essentielle Aminosäure Arginin wesentlich mit.

Da Stickstoffmonoxid an so zahlreichen, essentiellen und unterschiedlichen physiologischen Vorgängen in normierender und ordnender Weise beteiligt ist, bezeichnen viele Wissenschaftler NO als den Masterregulator des Herz-Kreislauf-Systems. Zahlreiche Studien belegen diese Einschätzung. Sie alle kommen im Prinzip zum selben Schluss: NO ist in so viele Reaktionen und Signalwege involviert, dass der Botenstoff für die Leistungsfähigkeit und Gesundheit unverzichtbar ist.

Aufgrund dessen lohnt es sich zu verstehen, welche Faktoren im Detail an der Bildung von Stickstoffmonoxid durch das Enzym NO-Synthase beteiligt sind: Wenn das Wohlbefinden auf einer vitalen NO-Produktion basiert, sollte man diese nach Möglichkeit fördern. Und wer das Know-how dafür besitzt, ist eindeutig im Vorteil.

Was sind Enzyme?

Ein Enzym ist ein Stoff, der aus biologischen Riesenmolekülen besteht und als Katalysator eine chemische Reaktion ermöglichen oder beschleunigen kann, ohne sich selbst dabei zu verändern oder verbraucht zu werden. Man nennt Enzyme daher auch Biokatalysatoren. Fast alle Enzyme sind Proteine. Sie haben wichtige Funktionen im Stoffwechsel und steuern den überwiegenden Teil biochemischer Reaktionen im Körper.

2. Für die NO-Bildung ist das Enzym NO-Synthase (eNOS) verantwortlich

Das Enzym NO-Synthase existiert im menschlichen Körper in drei verschiedenen Versionen. Man nennt diese Isoformen, da sie zwar nicht identisch sind, aber einen recht ähnlichen Aufbau und fast dieselben Wirkweisen besitzen.

Die drei Isoformen des Enzyms NO-Synthase:

• Kommt im Nervensystem vor: neuronale NO-Synthase (nNOS)
• Tritt in den Immunzellen auf: induzierbare NO-Synthase (iNOS)
• Findet sich in den Endothelzellen der Gefäße: endotheliale NO-Synthase (eNOS)

Die für die Stickstoffmonoxid-Bildung im Herz-Kreislauf-System entscheidende Isoform ist die endotheliale NO-Synthase. Man nennt diese neben eNOS alternativ auch NOS3. Ihre Funktion ist es, den Herz-Kreislauf-Mediator Stickstoffmonoxid zu produzieren.

3. Aus diesen sieben Substanzen setzt sich eNOS zusammen

Die endotheliale NO-Synthase ist ein Molekül, das aus zwei baugleichen Einzelteilen besteht. Damit ist eNOS ein Dimer, das zwei Monomere miteinander verknüpft. Weil diese identisch sind, nennt man das Molekül Homodimer. Man kann sich die Struktur bildlich wie einen Schmetterling vorstellen. Am Aufbau von eNOS sind sieben Substanzen beteiligt: Arginin, BH4, Eisen, NADPH, Sauerstoff, Vitamin B2 und Zink. Sie haben drei verschiedene Aufgabengebiete.

Zink ist der Struktur-Stabilisator, der eine Art Brücke zwischen den beiden Monomeren schlägt. Erst durch diese Verbindung erhält das Enzym seine Funktionstüchtigkeit. Entsprechend kommt Zink in eNOS auch nur einmal vor. Die restlichen sechs Substanzen treten doppelt auf, das heißt in jedem Monomer einmal. Man ordnet sie den Co-Faktoren oder Substraten zu.

Arginin, NADPH und Sauerstoff sind als Substrate Träger bestimmter Eigenschaften und werden durch eNOS umgesetzt.

Die Co-Faktoren sind dafür da, die Funktion von eNOS zu gewährleisten:

• Eisen (Häm-Gruppe): Das Häm-Molekül ist eine eisenhaltige Struktur, wie man sie auch im Blutfarbstoff Hämoglobin findet. Bei der Synthese von NO sorgt sie dafür, den Sauerstoff zu binden.
• Vitamin B2 (Flavine): Flavine beschreiben eine Gruppe von Substanzen, die aus dem Riboflavin genannten Vitamin B2 hervorgehen. Bei der Synthese von NO dienen sie der Elektronenübertragung.
• BH4 (Tetrahydrobiopterin): Ein Elektronenüberträger, der zudem die Stabilität von eNOS verbessert.

4. Der enzymatische Reaktionsablauf: Wie NO aus Arginin entsteht

Das Enzym eNOS kann man sich nicht nur bildlich wie einen Schmetterling, sondern auch technisch wie eine Maschine vorstellen. Sie hat mit der Bildung von NO eine klar definierte Funktion. Die Maschine erledigt ihren Job, wenn alle sieben Bauteile an ihrem Platz sitzen. Mit anderen Worten: Da der enzymatische Reaktionsablauf in beiden Monomeren parallel und gleichzeitig abläuft, müssen diese vollständig und durch Zink zum Dimer verknüpft sein. Sollte das nicht der Fall sein, kommt es zum Vorgang der Entkopplung.

Für den enzymatischen Reaktionsablauf wird in jedem Monomer ein Elektron benötigt. Das Elektron ist gewissermaßen der Zündfunke, der die Maschine in Gang bringt und am Laufen hält. Vereinfacht gesagt gibt es dafür auf der einen Seite jedes Monomers eine Öffnung, durch die das Elektron hineinkommt, und auf der gegenüberliegenden Seite einen Ausgang, durch den das Elektron an seinen Zielort gelangt. Damit das Elektron durch eNOS hindurchwandern kann, müssen bestimmte Bauteile der Maschine das Elektron aufnehmen bzw. wieder abgeben. Biochemisch nennt man diese:

• Reduktase-Domain = Elektronen-Aufnahmestation
• Oxidase-Domain = Elektron-Abgabestation

Zwischen der Elektronenaufnahme und -abgabe greifen die einzelnen Teile der Maschine wie Glieder einer Kette so ineinander, dass im Moment der Elektronabgabe die Maschine das benötigte Erzeugnis fertiggestellt hat: Stickstoffmonoxid.

So wandert das Elektron durch eNOS:

1. NADPH: Deponiert das Elektron an der Reduktase-Domain. Dort stehen die Flavine bereit.
2. Vitamin B2 (Flavine): Nehmen das Elektron auf und transportieren es weiter zur Oxidase-Domain.
3. Eisen (Häm-Gruppe) und Sauerstoff: Gehen derweil im Zentrum des Monomers eine Verbindung ein.
4. BH4: Stabilisiert die Struktur des Dimers und ist verantwortlich für die Elektronenübertragung auf den Eisen-Sauerstoff-Komplex sowie dessen Übertragung auf das Arginin.
5. Arginin: Arginin fungiert als Endverbraucher. Es bindet den durch das Elektron veränderten Sauerstoff zu einer interimistischen Verbindung aus der dann Stickstoffmonoxid sowie Citrullin freigesetzt werden. Letzteres ist eine Vorstufe von Arginin, das heißt der Körper wandelt Citrullin automatisch wieder in Arginin um. Das Arginin kann im Anschluss erneut für die NO-Bildung verwendet werden.

Auf dem Weg vom Elektronenspender NADPH bis zum Endverbraucher Arginin kann bei der enzymatischen Reaktion einiges schief laufen, vor allem wenn die beiden essentiellen Substanzen BH4 und Arginin unzureichend vorhanden sind. Diese Problematik hat zwei Konsequenzen:

• Das Elektron bleibt beim Sauerstoff hängen, so dass mit nitrosativem Stress eine besonders gefährliche Form von oxidativem Stress entsteht.
• Weil das Enzym nicht mehr arbeitet, kann auch kein NO produziert werden.

Man fasst dieses Dilemma als Entkoppelung zusammen. Um deren dramatische Dimension vollumfänglich verstehen zu können, gilt es zunächst die Frage zu beantworten: Was genau ist oxidativer Stress?

5. Exkurs: Oxidativer Stress

Mangelt es dem Körper an Antioxidantien, herrscht ein Überangebot an freien Radikalen. Die natürliche Konsequenz ist oxidativer Stress.

Wodurch entsteht oxidativer Stress?

Für oxidativen Stress sind freie Radikale verantwortlich. So nennt man hochreaktive, aggressive Sauerstoffmoleküle, die zwar für das Immunsystem bei der Zerstörung von Krankheitserregern bedeutsam sind, aber gleichzeitig zellschädigende Eigenschaften besitzen.

Woher kommen freie Radikale?

Für alle Vorgänge im Körper benötigt der Mensch Energie, die im Körper durch Stoffwechselprozesse verfügbar gemacht wird. Dabei entstehen in den Zellen automatisch als unerwünschte Zwischenprodukte freie Radikale. Allerdings intensivieren körperliche Aktivitäten, Stress, Entzündungen, Zivilisationskrankheiten wie Arteriosklerose oder Diabetes mellitus 2, Umweltgifte sowie Bewegungsmangel, Rauchen, Fehlernährung oder UV-Strahlen die Bildung der schädlichen Verbindungen enorm.

Was macht die Radikale so gefährlich?

Weil den reaktiven Sauerstoffspezies ein Elektron fehlt, sind sie instabil und trachten danach, benachbarten Molekülen einen Partner für ihr ungepaartes Elektron zu entwenden. Der Elektronenraub löst eine Kettenreaktion aus, denn geschädigte Elemente, denen aufgrund der Reaktion selbst ein Elektron fehlt, werden ihrerseits zu Radikalen, die wiederum anderen Substanzen ein Elektron entreißen usw. Vor allem die daraus resultierende strukturelle Veränderung und der damit einhergehende Verlust der jeweiligen Funktion der lebenswichtigsten Moleküle (wie Enzyme und DNA) machen die Radikale so gefährlich.

Welche Schäden können entstehen?

Die Radikalen beeinträchtigen die Zellstrukturen, da sie permanent danach streben, ihre Elektronenlücke aufzufüllen. Zudem sind sie an Alterungsprozessen beteiligt, vor allem von Haut und Haaren; außerdem kann die Funktionalität verschiedener betroffener Organe beeinträchtigt werden.

Wie schützt sich der Körper vor freien Radikalen?

Er stellt mit Antioxidantien die sogenannten Radikalfänger zur Verfügung. Indem Antioxidantien ein Elektron abgeben, ohne dabei selbst zu reagieren, kommt es zum Abbruch der radikalischen Kettenreaktionen. So schützen Antioxidantien die anderen Zellbestandteile vor Oxidation und sorgen für ein gesundes Gleichgewicht der Kräfte.

Merke: Mangelt es dem Körper an Antioxidantien, kann sich der Organismus nicht vor freien Radikalen schützen. Die natürliche Konsequenz ist oxidativer Stress.

6. Nitrosativer Stress ist, wenn eNOS entkoppelt ist und nicht mehr richtig arbeitet

Freie Radikale entstehen überwiegend bei der Energiegewinnung, das heißt in der mitochondrialen Atmungskette. Aber auch eNOS ist anfällig für die Radikalbildung. Dazu müssen nur der Co-Faktor BH4 und das Zielmolekül Arginin fehlen. Dann kann das von NADPH aufgenommene Elektron nicht durch das Enzym hindurchwandern. Stattdessen entkoppelt das Enzym und infolgedessen bleibt das Elektron am Sauerstoff kleben, was das Elektron aufgrund seiner Reaktionsfreudigkeit auch gerne macht.

Was sind die Folgen? Zunächst entsteht durch die Übertragung des Elektrons auf das Sauerstoffmolekül ein Superoxid-Anion. Superoxide, auch Hyperoxide genannt, können infolge ihrer hohen Reaktivität Zellstrukturen gegebenenfalls irreversibel zerstören. Man ordnet sie daher den reaktiven Sauerstoffspezies zu. Das Superoxid-Anion ist also ein Sauerstoff-Radikal bzw. freies Radikal. Sie sind eine der schwerwiegendsten Ursachen für oxidativen Stress.

In diesem Fall für einen ganz bestimmten, da das Superoxid-Anion mit vorhandenem NO reagiert. Aus der Verbindung des Radikals mit Stickstoffmonoxid geht die hochgiftige Substanz Peroxynitrit hervor, die nitrosativen Stress auslöst. Und ganz nebenbei reduziert der Zusammenschluss das NO-Angebot.

Zusammenfassend wird deutlich, dass die Entstehung von Peroxynitrit bzw. nitrosativem Stress eine Folge von oxidativem Stress ist und durch die Entkopplung von eNOS verursacht wird. Damit hat das Enzym zwei Schwachstellen: den BH4- und Arginin-Mangel.

So entsteht nitrosativer Stress durch Entkoppelung von eNOS:

1. NADPH: Liefert das Elektron und deponiert es an der Reduktase-Domain. Dort stehen die Flavine bereit.
2. Vitamin B2 (Flavine): Nehmen das Elektron auf und transportieren es weiter.
3. BH4 bzw. Arginin: Fehlt eine der beiden Substanzen, entkoppelt das Enzym. Dann bindet das Elektron stattdessen an Sauerstoff, es entsteht ein Superoxid-Anion.
4. Superoxid-Anion: Das freie Radikal sorgt für oxidativen Stress und bindet mit NO. Daraus entsteht Peroxynitrit.
5. Peroxynitrit: Löst nitrosativen Stress aus. Geht mit NO-Verbrauch einher.

Entkopplung bedeutet doppelter Schaden: Statt NO zu produzieren und die Gefäße zu schützen, reduziert eNOS die zur Verfüngung stehende Stickstoffmonoxid-Menge und vergiftet den Körper. Was kann man dagegen unternehmen? Den beiden Schwachstellen vorbeugen, damit es zu keinem Mangel kommt!

7. BH4-Mangel ist die erste Schwachstelle von eNOS

Wie beschrieben entkoppelt eNOS, wenn das für die Enzymtätigkeit notwendige BH4 (Tetrahydrobiopterin) fehlt. Daher sollte dem Körper immer BH4 in ausreichender Menge zur Verfügung stehen – BH4 besitzt eine Schlüsselposition im Enzym. Fällt die Konzentration der reduzierten, also der mit Elektronen gesättigten Form, kann es seiner Aufgabe nicht mehr nachkommen. Die Folge ist nitrosativer Stress.

Der Körper ist demnach bestrebt, für ein stabiles, vollständiges und damit funktionstüchtiges BH4 zu sorgen. Mit Schutz und Regeneration stehen ihm dafür zwei Möglichkeiten zur Verfügung:

• Entweder BH4 vor Oxidation bewahren, das heißt einen Elektronenraub durch ein freies Radikal wie Peroxynitrit verhindern,
• oder ein Elektron auf die oxidierte Form von BH4 übertragen, das heißt ein von einem freien Radikal geraubtes Elektron ersetzen.

Zur Verwirklichung seiner Ziele kann der Körper auf Vitamin C und die aktive Form von Folsäure (Vitamin B9), 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), zurückgreifen. Vitamin C ist ein klassisches Antioxidans und als vorzüglicher Elektronenspender bekannt. Letzteres gilt auch für 5-MTHF, das allerdings nicht nur ein Spender, sondern auch exzellenter Jäger ist: 5-MTHF fängt die nitrosativen Stress auslösenden Peroxynitrit-Radikale, was wiederum BH4 vor Oxidation schützt. Hinzu kommt, dass der chemische Aufbau von 5-Methyltetrahydrofolat und BH4 einander sehr stark ähneln. Aufgrund dessen kann 5-MTHF aushilfsweise als Imitat den Job von BH4 im enzymatischen Reaktionsablauf übernehmen.

Lösung bei BH4-Mangel: 5-MTHF, die aktive Form der Folsäure, ist perfekt dafür geeignet, nitrosativen Stress vorzubeugen. Studien belegen, dass 5-MTHF der Entkoppelung entgegenwirkt und damit die NO-Werte verbessert. Da der Körper 5-MTHF aus Folsäure synthetisiert, empfehlen sich die Einnahme von Vitamin-B9-Supplementen sowie der Verzehr von Gemüse und Salat.

8. Arginin-Mangel ist die zweite Schwachstelle von eNOS

Fehlt in eNOS das Arginin als Zielsubstanz, verbleiben die Elektronen beim Sauerstoff. Analog zum BH4-Mangel mündet das in der Bildung von Superoxid-Anion und infolgedessen Peroxynitrit sowie nitrosativem Stress, anstatt der Produktion des wertvollem Stickstoffmonoxids.

Interessanterweise steht dem Körper in der Regel ausreichend der semi-essentiellen Aminosäure zur Verfügung. Arginin ist in zahlreichen Nahrungsmitteln enthalten und wird vom Körper nur in bestimmten Lebenssituationen in hohem Maße benötigt. Dazu gehören von Natur aus Wachstumsalter und Schwangerschaft. Allerdings hat Arginin mit dem asymmetrischen Dimethylarginin (ADMA) einen Gegenspieler, der um die Bindungsstelle des Enzyms konkurriert, also auch an der Oxidase-Domain andocken möchte und deshalb Arginin von dort verdrängt.

ADMA entsteht automatisch im Stoffwechsel, allerdings in erhöhtem Maße, sobald ein ungesunder Lebenswandel – geprägt durch Rauchen, Bewegungsmangel, Fehlernährung usw. – vorliegt, der wiederum in engem Zusammenhang zu Herz-Kreislauf-Krankheiten wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck steht. Dann verändert sich das ursprünglich im Gleichgewicht befindliche Arginin/ADMA-Verhältnis zu Ungunsten von Arginin. Und damit ins Krankhafte: Das ADMA-Überangebot zieht einen relativen Arginin-Mangel nach sich, der folgende Konsequenzen hat:

• Die NO-Produktion geht zurück.
• Der nitrosative Stress nimmt zu.

Lösung bei Arginin-Mangel: Ein krankhaft verändertes Arginin/ADMA-Verhältnis kann nur durch die nachhaltige, das heißt regelmäßige und langfristige Zufuhr eines hochwertigen Supplements wieder in ausgeglichene Bahnen gelenkt werden. Studien zeigen eindeutig, dass mit Arginin die NO-Bildung wieder zu- und oxidativer Stress abnimmt. Dabei empfehlen sich Nahrungsergänzungen, die neben Arginin und Citrullin auch potente Antioxidantien wie Resveratrol, Rosmarin oder Kurkumin enthalten, da diese der Entstehung von nitrosativem Stress vorbeugen.

Das Enzym Arginase:

Neben ADMA hat Arginin in dem Enzym Arginase noch einen weiteren Kontrahenten. Es hat die Eigenschaft, Arginin konstant zu Ornithin und Harnstoff abzubauen. In besonderen pathologischen Situationen wird Arginase vermehrt gebildet. Dazu gehört vor allem die nachlassende NO-Bildung (mit allen daran angeschlossenen Komplikationen). Da der enzymatische Reaktionsablauf und damit die Synthese von NO durch verschiedene Faktoren gestört sein können, sind erhöhte Harnstoffwerte trotz nachhaltiger Arginin-Zufuhr ein Hinweis darauf, dass höchstwahrscheinlich ein BH4- und/oder Zink-Mangel herrscht. Betroffene Herz-Kreislauf-Patienten sollten dann auf entsprechende Supplemente zurückgreifen.

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